Bei seiner Eröffnung Mitte des 19. Jahrhunderts galt der Kasseler Hauptbahnhof als eine der größten Fernverkehrsstationen. Als er seine Funktion als überregionaler Bahnhof Anfang der 1990er Jahre verlor, wurde die Idee eines „Kulturbahnhofs“ geboren. Seitdem hat er sich zu einem erfolgreichen Ort für Kultureinrichtungen und Betriebe der Kulturwirtschaft entwickelt.
In der ehemaligen Kleiderkammer der Bahn befindet sich die „Caricatura“, mit der sich Kassel zu einem Zentrum für Humor, Karikatur und Satire entwickelt hat. Die beiden „Bali Kinos“ bieten ein mehrfach preisgekröntes Filmprogramm in einem attraktiven Lichtspielhaus. Ein Mix aus Café, Restaurant, Konzerthalle und Club ist das „Gleis 1“ in den einstigen Räumen der Gepäckaufgabe. Der ehemalige Warteraum hat sich in den Kunstraum „Stellwerk“ verwandelt, der von Studierenden der Kasseler Kunsthochschule als Ausstellungsraum betrieben wird. Gleich daneben, in den Räumen der Bahnhofsmission, ist das Kasseler Architekturzentrum „KAZ im KuBa“ zuhause. Und dort, wo einmal eine Bahnhofsgaststätte Reisende empfing, wird heute Bürgerfernsehen im „Medienprojektzentrum Offener Kanal“ gemacht.
Der denkmalgeschützte Südflügel ist einer der wenigen original erhaltenen Gebäudeteile. Neben dem dort angesiedelten „Spohr Museum“ bietet die Ausstellungshalle im Südflügel Raum für Ausstellungen, Konferenzen und Einzelveranstaltungen.